作者:西格玛医学
近期，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心审评员，以血管支架和封堵器系列产品为例，总结了可降解心血管植入物生物学评价要点。
1、现有标准应用情况及局限性
用于生物材料和医疗器械生物评价的 ISO 10993 系列标准大部分是为不可降解材料制定的。其中，ISO 10993.9、ISO 10993.13、ISO 10993.14和ISO 10993.15最初用于体外评价可降解材料的，具有一定局限性。随着对可降解材料的关注，ISO/TC 194已开始为可吸收植入物和金属植入物制定特定的国际标准。此外，其他组织（如ASTM）也发布了一些可降解/可吸收材料和医疗器械的规范，如ASTM F2902《可吸收聚合物植入物评估标准指南》和ASTM F1983《可降解/可吸收生物材料兼容性评估的标准实践》。
2、可降解心血管植入物的生物学评价概述
在可降解心血管植入物产品的生物学评价报告中，宜阐述降解过程的危害风险分析，包括原材料的降解机理，降解影响因素（包括材料和环境因素），降解产物表征，降解产物在体内的吸收、分布、代谢及排泄和毒理学风险，降解形成颗粒的生物学危害，降解过程血液相容性及局部血管组织损伤风险等。
建议明确植入物在降解过程中的代表性时间点，以确保对初始物质、中间产物和最终降解产物都进行评价。
3、样品的选择
可降解心血管植入物除了使用最终形式的医疗器械或有代表性的供试样品，还应考虑如何选择样品才能获取全降解周期内所有体内预期降解产物。试验样品应能使器械已知有潜在生物学反应的组件最大限度地与试验系统接触。对于含有多种材料的植入物，还需分别对各组件进行评估。
4、浸提液试验样品制备注意事项
制备器械浸提液时，浸提介质和浸提条件需与最终产品的性质、用途、试验方法的可预见性（如试验目的、原理、敏感性等）相适应。浸提介质和条件的选择应基于材料的物理化学性质和/或预期可能会浸提出的低分子量化学物质，总的原则是根据可降解心血管植入物产品的降解特性，采用能够充分对器械浸提物和可沥滤物进行试验的浸提条件。
5、降解过程应考虑的生物相容性
5.1生物降解
对于可降解心血管植入物，需评估降解速度及降解过程反应。由于植入物常含有多种可降解原材料，在进行体内降解评估之前，建议根据体外降解试验数据对产品涉及的每种可降解原材料的降解性能及降解时间进行理论估算，从而得出在体内降解的降解产物及暴露剂量的预估值。
体外降解试验包括加速试验和实时试验。需注意加速试验的降解模式可能会因高温而改变。体外降解研究建议观察指标包括但不限于：产品溶解性、降解周期、降解所需的条件及降解速度与降解条件之间的关系，降解的主要产物及含量、形态改变（崩解过程、是否有碎片掉落、碎片溶胀等）。
评估体内降解时，应根据材料的特点，考虑样品制备、动物的种类和数量、植入部位和持续时间、终点的选择和结果评价等。应根据产品的降解动力学及上述暴露剂量预估值选择适当的时间点。对于由不同降解率的多种材料构成的组合植入物，所选择的时间点应考虑所有成分的潜在降解时间点。
5.2降解产物毒性评价
可溶性降解产物会直接进入机体，参与机体代谢活动，宜通过降解产物全身毒性试验进行评价。
5.3降解产物对血液系统影响
心血管植入物降解产物在血液中与血细胞直接接触，支架/封堵器表面理化状态改变会影响其血液相容性，宜在动物试验中着重观察内皮化之前对血液相容性的影响。
5.4降解产物局部组织反应
金属心血管植入物降解后可产生固体腐蚀产物，宜通过对固体腐蚀产物进行植入试验，进行组织病理学检查，分析降解颗粒物产生的组织反应。
5.5降解颗粒对下游血管栓塞风险
心血管植入物降解过程可能产生降解颗粒，在动物试验中宜观察下游小血管是否有栓塞，若有栓塞，应对栓塞进行病理分析并判断是否与降解片段（颗粒）有关。
5.6降解产生气体的毒性评价
可降解金属（例如金属镁）在降解过程可能会产生氢气，宜对氢气的产生进行量化，并考虑其短时间大量释放或积聚对局部细胞活性的影响，以及对局部组织炎症反应的影响.
5.7降解产物导致异物反应
有些降解产物吸收缓慢，长期存在于组织，可能会启动异物排斥反应及组织炎性反应。可降解血管支架的异物反应还会刺激血管内膜增生，导致支架内再狭窄，宜对植入不同时间点取样，分析颗粒物的组织反应。
6、可降解心血管植入物生物学试验特殊考量及注意事项
6.1体外测试系统pH值和渗透压
对于快速降解的材料，降解产物浓度的升高可能导致体外测试系统pH值和渗透压改变。在这种情况下，使用动物模型进行评价有显著优势，可评价预期降解产物所致pH值和渗透压变化在体内的实际风险。
6.2体外细菌回复突变试验
对于可降解心血管植入物，由于试验中二甲基亚砜（DMSO）可能会引起这类医疗器械的降解，因此在非极性浸提介质时宜考虑DMSO以外的其他适宜浸提介质。
6.3溶血
对于可降解心血管植入物，推荐采用直接接触法和浸提液法2种方法进行溶血试验，从而更完整地评估实际应用中可能的溶血风险。某些可降解材料在不同温度浸提下溶血结果有显著差异，应根据器械本身和预期临床使用条件选择浸提条件。当使用加严浸提时应考虑GB/T 16886.12/ISO 10993-12中规定的条件。
6.4血栓形成
在动物试验合并评价血栓形成时，建议根据产品降解特性增加观察点，以观察降解物对血栓的影响。
6.5免疫毒性评估
根据 GB/T 16886.20，降解产物可能会与宿主的蛋白结合，应对产品免疫毒性进行评估。对于可降解心血管植入物，需要考虑产品的降解特性、降解周期以确定合理的观察时间点进行评价，采用涵盖降解周期的多个时间点，至少包括植入初期、最大反应期（降解最多的时期）和反应平稳期或者反应消失期以获得对器械体内全周期的合理评估。
6.6其他
对于用于先天性心脏病的房间隔/室间隔缺损封堵器，由于婴幼儿血脑屏障发育尚不完善，还宜考虑降解产物对于婴幼儿的神经毒性风险。此外，还宜结合相关文献评估降解产物对儿童生长发育的影响。
参考文献
[1] 许耘,程茂波,赵鹏.可降解心血管植入物的生物学评价思考[J].中国医疗器械杂志, 2024, 48(2):208-211.
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南京西格玛医学，坚守“让天下没有难做的器械”的企业初心，不断深化以客户为核心的服务理念，推动临床试验更加专业化与效率化，持续升级数字化管理技术，充分利用自身平台资源优势，更好地赋能客户，推动更多有临床价值的医疗器械上市，助力医疗器械行业的创新发展，为更多患者谋福祉。
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