【导读】V-set和VSIG4是一种b7家族相关蛋白，几乎只在巨噬细胞上表达。其表达的差异介导了巨噬细胞极化状态的动态转变，但其潜在机制尚不清楚。

5月22日，复旦大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“VSIG4 Promotes Tumour-Associated Macrophage M2 Polarization and Immune Escape in Colorectal Cancer via Fatty Acid Oxidation Pathway”，，本研究中，研究人员发现CRC细胞分泌乳酸以促进巨噬细胞中VSIG4的表达。相反，VSIG4通过促进肝素结合型表皮生长因子的分泌，促进巨噬细胞M2极化并诱导肿瘤细胞的恶性进展。体内实验证实，敲低VSIG4抑制了肿瘤生长并提高了ICIs疗法的疗效。本研究结果为VSIG4通过调控FAO的重编程来影响TAMs极化提供了分子基础，表明靶向巨噬细胞中的VSIG4可以增强ICIs的疗效，并为CRC的免疫治疗提供了一种新的联合治疗策略。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70340#

背景知识

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结直肠癌（CRC）是全球第三大致死性恶性肿瘤，也是癌症死亡率的第二大原因。尽管CRC的患病率和死亡率在过去10年中持续下降，但在年轻人中却持续上升。目前的标准治疗方法（手术/放疗/化疗）疗效有限且不良反应明显，推动了对新型治疗策略的需求。靶向PD-1/CTLA-4通路的免疫治疗策略彻底改变了CRC的治疗。这些免疫检查点抑制剂增强了内源性抗肿瘤反应，证明了显著的临床疗效。然而，由于患者自身肿瘤免疫微环境（TIME）的差异，大多数患者对免疫治疗不敏感或产生耐药。

VSIG4是免疫球蛋白超家族的成员，也称为CRIg或Z39Ig，主要表达于大多数消化器官（包括肝脏、胰腺和肠道）的组织巨噬细胞上。VSIG4作为一种新型免疫检查点，可抑制IL-2合成和T细胞扩增，发挥抗炎调节功能。VSIG4还通过限制线粒体丙酮酸代谢抑制巨噬细胞m1型分化。在多种实体瘤中，新证据将VSIG4表达升高与较差的临床结局联系起来，从而将这种检查点蛋白定位为肿瘤进展的关键调节剂。然而，VSIG4在结直肠癌发病机制中的作用和治疗方法仍有待阐明。

研究进展

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为了探究 VSIG4 是否通过调节巨噬细胞极化来影响体内肿瘤生长，研究人员将针对 VSIG4 基因的体内优化 siRNA（siVSIG4）或 siNC 给予接种了 MC38 细胞的免疫活性小鼠。结果表明，体内优化的 siRNA 显著降低了 VSIG4 的表达和肿瘤生长。对肿瘤组织进行免疫组化（IHC）和 qRT-PCR 分析显示，siVSIG4 处理的小鼠中 M2 型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）显著减少。这一观点还通过流式细胞术分析得到了进一步证实。此外，siVSIG4 处理显著增强了肿瘤内 CD8+ T 细胞的浸润。尤其是，在 siVSIG4 组中，研究人员观察到肿瘤浸润 CD8+ T 细胞的活性（IFN-γ）显著增加，而 PD-1 和 TIM-3（T 细胞耗竭标志物）则显著下调。另外，研究人员进行了单细胞测序分析，并定义了 7 种细胞类型。研究结果表明，低 VSIG4 表达的患者体内 T 细胞和 NK 细胞的浸润显著增加。接下来，研究人员通过耗竭小鼠体内的巨噬细胞，以验证 siVSIG4 介导的结直肠癌生长抑制是否依赖于巨噬细胞。结果表明，用氯膦酸盐脂质体处理后巨噬细胞显著减少。此外，巨噬细胞耗竭显著逆转了 siVSIG4 介导的结直肠癌进展抑制。综上所述，实验证实了体内抑制巨噬细胞 VSIG4 可延缓结直肠癌的进展，并且这种肿瘤抑制依赖于巨噬细胞和 CD8+ T 细胞的存在。

靶向降低 VSIG4 表达可抑制体内肿瘤生长

结论

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综上所述，本研究确定了VSIG4阻断在重塑免疫抑制性肿瘤的免疫微环境中的临床价值，并为理解TAMs在调节抗肿瘤免疫中的作用提供了一个新的视角。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70340#

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