胆囊癌肉瘤（CSGB）是一种极其罕见的原发性胆囊恶性肿瘤亚型，由于其非特异性的临床症状和影像学表现，术前误诊率较高，且术后短期内复发率高，导致预后极差。通过检索医学文献，研究人员发现关于CSGB接受综合治疗并取得相对较好疗效的报道较少。本文报道 1 例罕见的携带KRAS G12V突变的CSGB病例，该病例在接受包括手术、化疗、放疗和免疫治疗在内的联合治疗后生存时间达到 32 个月，并针对该疾病进行了文献复习，旨在提高对该疾病的认识。
背 景
胆囊癌肉瘤（CSGB）最早由Landsteiner于 1907 年提出，是原发性胆囊恶性肿瘤的罕见亚型，占胆囊肿瘤的比例不足 1%，具有高度侵袭性且预后不良。Zhang等人关于CSGB的研究显示，该疾病发病中位年龄为 68 岁，男女比例约为 1:3.25，平均生存时间仅 17.5 个月，中位生存期为 5 个月，1 年和 5 年生存率分别为 19±5% 和 16±5%；肿瘤 <5cm 及日本籍患者生存时间更长，胆囊结石存在情况、上皮与间充质成分类型及患者年龄、性别并非重要预后因素。癌肉瘤的发病机制仍不明确，但已提出多种理论，包括间充质反应、碰撞瘤假说、上皮源性恶性增殖、起源于胚胎静止细胞及全能干细胞假说。CSGB发生的危险因素可能与胆囊结石、慢性胆囊炎及胰胆管合流异常（PBM）相关。胆囊癌肉瘤存在较高的漏诊和误诊率，且术后复发率极高，总体预后较差。本文报道 1 例罕见的携带KRAS G12V突变的胆囊癌肉瘤病例（该病例接受综合治疗后获得相对较长生存期），并针对该疾病进行文献复习。本病例报告符合CARE指南。
病 例
患者女，51 岁，因上腹部疼痛就诊于当地医院。患者已出现上腹痛超过 1 个月，无放射痛、恶心或呕吐。腹部未触及肿块，患者无腹部压痛或反跳痛。患者在外院接受了计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）检查，结果显示可能为胆囊癌，病变侵犯胆管，可能存在肝转移。患者在接受腹痛症状治疗后，前往云南省肿瘤医院进一步明确疾病诊断并获得治疗。患者既往无高血压、糖尿病或胆囊炎病史，无肿瘤疾病家族史。患者自述心理状况良好。CT与MRI结果（图1）均显示胆囊壁增厚伴可见肿块，考虑可能为胆囊癌。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）（图2）提示胆囊壁增厚形成约 3.8×2.2 cm大小的软组织肿块，FDG代谢增高，倾向恶性，可能为胆囊癌。病变累及胆囊管及胆总管上段，肝内、肝外胆管轻度扩张。
▲图1 患者首次就诊时影像学检查提示胆囊癌可能
▲图2 PET/CT提示胆囊壁增厚，形成软组织肿块，代谢增高，提示恶性病变，胆囊癌可能性高
经肝胆胰肿瘤多学科诊疗（MDT）讨论后，患者在全身麻醉下行“胆囊癌扩大根治术+肝门部病变切除术+左右肝管成形术+Roux-en-Y肝空肠吻合术”。术后胆囊切除标本大小约 9×5×4 cm，呈灰红色，质地略软。HE染色提示胆囊恶性肿瘤。免疫组化检测以下指标：细胞角蛋白（CK）阳性（+）、波形蛋白（Vim）阳性（+）、CK7阳性（+）、CK20阳性（+）、绒毛蛋白（Villin）阳性（+）、突触素（Syn）阴性（-）、嗜铬粒蛋白A（CgA）阴性（-）、CD56阴性（-）、CK19阳性（+）、CD10阳性（+）、甲胎蛋白（AFP）阴性（-）、Hepar1阴性（-）、ki67阳性（+，40%）、平滑肌肌动蛋白（SMA）阴性（-）、结蛋白（desmin）阴性（-）、CD34阴性（-）、HMB45阴性（-）、S100阴性（-）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）阴性（-）、钙结合蛋白（Calponin）阴性（-）、肌生成素（Myogenin）阴性（-）、MyoD1阴性（-）、CDX2阴性（-）。结合HE及免疫组化结果，患者被诊断为癌肉瘤，分期为IIIA期，镜下可见恶性肿瘤组织血管腔内栓子及神经侵犯。具有代表性的HE及免疫组化图片见图3。
▲图3 术后病理组织HE染色及免疫组化IHC染色
术后，患者接受了 6 个周期“紫杉醇+异环磷酰胺”化疗，并针对术后瘤床及淋巴结引流区进行了放疗（计划靶体积 46.8 Gy/26 次）。患者出现IV度骨髓抑制伴发热、小肠梗阻及肝功能异常等症状，经对症治疗后好转，规律随访后病情稳定。
术后 14 个月检测肿瘤标志物，发现糖链抗原19-9（CA19-9）检测值为 215.40 KU/L，显著高于既往值。正电子发射断层扫描/磁共振成像（PET/MRI）提示胆管术后改变，术区边缘淋巴结FDG增高考虑肿瘤复发及肝内转移，肝门及胃网膜区多发淋巴结肿大考虑转移（图4）。经专家会诊讨论，患者诊断为胆囊癌肉瘤术后复发转移，评估为疾病进展。基因检测提示存在KRAS G12V、APC C4918T、TSC1 C1960G、TP53 C742T、BRCA1突变，无可用靶向药物。予GP方案（吉西他滨 1.2g d1,8；顺铂 28 mg d1-3，q21d）化疗 6 个周期，联合度伐利尤单抗免疫治疗。期间患者反复高热伴寒战、胆红素值升高，考虑胆道感染，经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD）（图5）及抗感染治疗后略有改善。因IV度骨髓抑制调整化疗方案为XELOX方案，同期间断口服安罗替尼靶向治疗。期间规律复查CT及MRI，根据RECIST v1.1评估肿瘤病灶为疾病稳定（SD）。遗憾的是，患者因恶性上消化道出血、严重胆道梗阻及感染，于发病 32 个月后去世。
▲图4 PET/MRI提示胆囊癌肉瘤复发转移
▲图5 经皮肝穿刺胆管引流术（PTCD）的超声成像，旨在改善黄疸和胆道感染
与大多数恶性肿瘤患者一样，患者最初难以接受自己患有这种罕见疾病。在接受事实后，患者同意接受手术并积极配合医生进行术后治疗。但不可否认的是，患者焦虑情绪显著增加。因此，医生增加了与患者的沟通，叮嘱患者通过宣泄情绪来缓解心理压力，并建议家属多陪伴她。然而，术后复发给患者带来了巨大打击。骨髓抑制和胆道梗阻也导致患者生活质量下降。在整个疾病诊疗过程中，患者及家属均了解治疗方案并配合医护人员。本病例报道的主要事件时间线见图6。疾病过程中糖链抗原19-9的变化趋势见图7。
▲图6 患者主要治疗事件时间线
▲图7 疾病过程中糖链抗原19-9变化趋势
讨 论
胆囊癌肉瘤（CSGB）的早期症状不显著，Thomas等人分析了 78 例CSGB病例，其中腹痛占 76.3%，体重减轻、厌食或乏力等非特异性症状占 28.9%，恶心呕吐占 25.0%，13 例（17.1%）出现发热，2 例（2.6%）诊断时无症状。与大多数患者类似，本报道患者的初始症状为上腹痛。CSGB的实验室血清学检查无特异性，较常见肝功能异常。CA199、AFP、CEA等肿瘤标志物可能升高或正常，可辅助CSGB诊断，但特异性较差。CT和MRI在检测恶性肿瘤肝内播散、局部淋巴结受累及远处转移方面比超声更敏感，但CT无法较好区分胆囊癌肉瘤与胆囊腺癌。当CT影像显示肿瘤体积大、瘤内钙化且胆囊形态未改变时，应怀疑CSGB。Joao Cruz等报道CSGB在T1加权像呈等低信号，T2加权像呈不均匀中高信号，可能是区分CSGB与其他胆囊恶性肿瘤的特异性特征。而PET-CT有助于鉴别胆囊良恶性病变，恶性病变的标准化摄取值更高。由于CSGB缺乏特异性影像学表现及血清学标志物，早期准确检出尤为困难。
鉴于CSGB缺乏特异性临床表现及检查结果，术前误诊率高，需依赖手术或取材组织病理学确诊，其特征为同时包含癌性和肉瘤性成分，并可能表现为细胞角蛋白和波形蛋白阳性。胆囊癌肉瘤的癌性上皮成分多为腺癌，也可见鳞状细胞癌；间叶成分范围从同源肉瘤到恶性骨、软骨等其他间叶组织等更异位的成分。Mochizuki等人报道 1 例由腺癌、神经内分泌癌、未分化癌等特定病理成分组成的胆囊癌肉瘤。部分患者中SMA、EMA、P53及结蛋白也可呈阳性。应根据CSGB肿瘤浸润深度及范围选择合适术式。总体而言，若肿瘤局限于黏膜下层，单纯胆囊切除术为更佳选择；若局限于胆囊，可行胆囊切除联合胆囊周围肝组织切除；进展期胆囊癌肉瘤的完整切除仍较困难。然而，即使接受手术治疗，CSGB患者预后仍不理想，局部复发及肝、淋巴结、腹膜转移风险更高。Okabayashi等人开展的研究发现，手术治疗的胆囊癌肉瘤患者 5 年总生存率为 31.0%，院内死亡率为 8.3%，预后较胆囊腺癌更差。研究人员分析了 2000-2024 年文献记载的 19 例接受手术治疗的胆囊癌肉瘤患者数据（表1），其中男性 3 例，女性 16 例，年龄范围 40-88 岁。
▲表1 2000 年至 2024 年间报告了 19 例胆囊癌肉瘤手术切除病例
为消除或控制潜在微转移灶并延缓患者疾病进展，胆囊癌肉瘤（CSGB）患者通常推荐术后辅助治疗。Chen等人分析了 11 例接受辅助化疗的CSGB患者，其中以吉西他滨或顺铂为基础的化疗方案更为常见。接受化疗的患者中位生存期较未接受辅助化疗者延长 9 个月，提示辅助化疗可能在一定程度上改善患者预后，但该研究的局限性在于样本量小，未能充分阐明化疗获益。安罗替尼等靶向治疗也可用于CSGB患者并显示出良好疗效，可能成为未来潜在治疗手段。此前已有吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX方案）联合抗PD-1治疗CSGB达到完全缓解的病例报道。CSGB放疗病例报道较少，其疗效仍存争议。
KRAS基因属于RAS家族，是癌症中常见的致癌基因之一，具有多种突变位点，最常见的包括G12C、G12D和G12V。本例患者存在相对罕见的KRAS G12V突变，提示为致病性突变，但目前尚无对应药物上市。当前，携带KRAS G12V突变的CSGB患者较为罕见，含KRAS G12V突变的肿瘤患者通常预后较差。胰腺癌组织中KRAS突变与无病生存期及总生存期（OS）较差相关，且KRAS G12V突变（P=0.001）是晚期胰腺癌患者OS的独立不良预后因素；KRAS G12V突变与循环调节性T细胞水平升高相关，二者均与晚期胰腺癌患者预后较差相关。Prajish Iyer等人的研究证据表明，KRAS G12V（而非G13D）突变可能使胆囊癌患者无法响应抗EGFR治疗——KRAS G13D突变对抗EGFR治疗敏感，而G12V突变则表现为耐药。忽视KRAS激活突变可能导致对患者预后的判断不准确。因此，胆囊癌肉瘤患者的基因检测对评估患者预后及耐药性具有重要意义。KRAS G12V突变与胆囊癌肉瘤患者预后的关系仍有待进一步研究。针对KRAS G12C突变的抑制剂研究已取得显著进展，如索托雷塞（Sotorasib）可用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者。目前KRAS G12V突变尚无对应上市药物，但相关研究正在进行中。例如，Enrica等人针对携带KRAS G12V突变的非小细胞肺癌的研究报道，使用FAK抑制剂VS-6766联合地法替尼（Defactinib，德福替尼）显示协同抗肿瘤活性。此外，KRAS抑制剂RMC-6236对包括KRAS G12V突变在内的多种RAS突变肿瘤（如肺癌、胰腺癌等）同样有效。未来，有望研发更多针对KRAS G12V突变的抑制剂，为携带此类突变的患者（包括CSGB患者）提供新的治疗选择。
回顾本例患者的术后治疗，考虑到患者术后化疗方案选择需兼顾癌与肉瘤成分的平衡，采用了对药物更敏感的紫杉醇及异环磷酰胺进行 6 个周期化疗，患者无病生存期达 16 个月。一项III期随机对照试验将 685 例不可切除或转移性胆道癌（BTC）患者随机分配至抗PD-L1药物度伐利尤单抗联合顺铂+吉西他滨组（最多 8 个周期）或安慰剂联合顺铂+吉西他滨组，结果显示度伐利尤单抗组与安慰剂组患者的中位总生存期（OS）分别为 12.8 个月和 11.5 个月，中位无进展生存期分别为 7.2 个月（95% CI, 6.7-7.4）和 5.7 个月（95% CI, 5.6-6.7），3或4级不良事件发生率分别为 75.7% 和 77.8%。本例患者存在BRCA1突变。晚期BTC中BRCA1/2突变的频率和类型存在差异，部分携带胚系BRCA突变的BTC患者较携带体细胞突变的BTC患者治疗结局更优，且携带BRCA突变的患者更可能从单药或联合免疫治疗中获益。在胰腺导管腺癌中，BRCA1和BRCA2蛋白通过同源重组参与DNA损伤识别与修复，其突变会导致双链DNA断裂无法修复，并增加对铂类等细胞毒性药物的敏感性；使用铂类化疗方案可改善BRCA1/BRCA2突变患者的OS和无病生存期（DFS）。乳腺癌中BRCA1突变患者较BRCA2突变患者从铂类方案中获益更多，提示BRCA1突变患者可能对铂类药物治疗更敏感。参考其他肿瘤相关研究结果并结合患者BRCA1突变情况，患者在疾病复发转移后调整化疗方案为GP方案联合度伐利尤单抗，同时口服对肉瘤有效的安罗替尼。已有报道免疫治疗联合化疗用于胆囊癌肉瘤并取得良好效果。提示应用作用机制不同的药物可能有助于提高疾病联合治疗的疗效，改善机体免疫抑制状态，从而提高总生存率。因患者出现IV度骨髓抑制，化疗方案调整为含奥沙利铂、对患者更敏感的XELOX方案，同期间断口服安罗替尼靶向治疗。治疗期间患者出现发热、黄疸等胆道感染症状，检查提示胆汁淤积，经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD）后梗阻症状得到良好缓解，通过积极处理并发症，在很大程度上改善了患者的生存质量及生存期。
本例患者罹患罕见的携带KRAS G12V突变的胆囊癌肉瘤，现有报道提示此类疾病预后极差。然而，通过多学科协作，并基于循证医学原则，根据患者自身状况、肿瘤具体部位、病理类型及侵犯范围合理应用多种治疗手段，该患者的生存质量得到了相对改善，生存期得以延长。然而单病例报告的参考价值存在局限性。研究人员期待未来开展更多关于胆囊癌肉瘤的临床研究，以规范该疾病的诊疗。同时，也期望针对胆囊癌肉瘤患者（包括KRAS G12V突变在内的）基因突变的研究能进一步推进，为这一患者群体提供新的治疗选择。
参考文献：
Liao Y, Lai J, Yang J, Long T, Wu X, Luo D, Tan J, Zhang K, Tang J, Xie L. Long-term survival was achieved through multidisciplinary treatment of a patient with gallbladder carcinosarcoma accompanied by KRAS mutation: a case report and literature review. Front Oncol. 2025 Mar 27;14:1506949. doi: 10.3389/fonc.2024.1506949. PMID: 40231011; PMCID: PMC11995190.
