【导读】免疫逃逸是肿瘤细胞存活和播散的主要机制。

近日，同济大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“ARNTL-mediated INO80-DHX15 axis reprograms the glycolytic metabolism and augments the progression of endometrial carcinoma”，本研究旨在探究子宫内膜癌（EC）免疫抑制和转移过程中的关键分子。研究表明，转移性肿瘤表现出巨噬细胞浸润增加，而 CD8+ T 细胞浸润减少，ARNTL被确定为关键因素。在另外 300 名子宫内膜癌患者队列中，高 ARNTL 表达与肿瘤分化差、晚期阶段和转移增加相关。在体外实验中，子宫内膜癌细胞的 ARNTL 基因敲除（ARNTL-KO）降低了细胞增殖、迁移和侵袭，并增加了细胞死亡，同时在小鼠体内实验中，它还阻止了细胞的致瘤性和转移活性。ARNTL-KO 子宫内膜癌细胞在体外和体内均减少了巨噬细胞的 M2 极化，并诱导了 CD8+ T 细胞增殖。ARNTL 激活了 INO80 复合物 ATP 酶亚基（INO80）的转录。INO80 或 DHX15 的过表达均会提高 ARNTL 基因敲除的子宫内膜癌的糖酵解活性和免疫抑制作用。综上所述，本研究表明 ARNTL 介导的 INO80-DHX15 轴在子宫内膜癌进展过程中诱导糖酵解和免疫抑制。

背景知识

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DHX15 调节子宫内膜癌中的免疫反应和肿瘤进展

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在 ARNTL 基因敲除细胞中过表达 DHX15 能有效促进免疫抑制因子 TGF-β1 和 PGE2 的释放，并增强细胞内 IDO 表达，但对 IL-10 的释放无显著影响，这通过酶联免疫吸附测定（ELISA）得以检测。为了分析糖酵解重编程与子宫内膜癌（EC）免疫反应活性之间的相互作用，研究人员分析了免疫细胞与过表达 DHX15 的 ARNTL 基因敲除 EC 细胞共培养时巨噬细胞表型和 T 细胞活性。重要的是，EC 细胞中 DHX15 的过表达显著增加了共培养的 M2 巨噬细胞的 M2 极化，并抑制了共培养的 CD8+ T 细胞的增殖。

DHX15 调节子宫内膜癌中的免疫反应和肿瘤进展

WB 检测发现，过表达 DHX15 的 EC 细胞中 Bcl-2 表达升高，同时 Bax 和裂解型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3 的表达减弱。此外，DHX15 过表达还促进了体外 EC 细胞的增殖，并增加了小鼠体内细胞的致瘤性。EC 细胞中 DHX15 过表达还增加了皮下肿瘤中的乳酸含量，同时增加了巨噬细胞浸润，而减少了 CD8+T 细胞浸润。而且，Vector-DHX15 增强了体外细胞的迁移和侵袭能力，并且当通过尾静脉注射细胞时，增加了小鼠的死亡率并促进了体内肺转移。

研究结论

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总之，通过进行大量的生物信息学分析和功能试验，研究人员证明了昼夜节律调节因子 ARNTL 通过转录激活 INO80-DHX15 轴来指导子宫内膜癌（EC）的转移、糖酵解重编程和免疫抑制。靶向该轴使用特异性抑制剂可能是治疗 EC 的一种有前景的策略，尤其是与抗肿瘤免疫疗法联合使用时。

参考资料：

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