编者按

慢性乙型肝炎（慢乙肝）的功能性治愈和核苷类似物（NA）停药策略是当前肝病领域的研究热点与临床难点。在近期的学术会议上，《感染在线》特别邀请重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室黄爱龙教授，就慢乙肝功能性治愈的生物学本质、当前NA停药面临的问题以及未来研究方向等关键议题进行了深入探讨，旨在为临床实践和科学研究提供重要参考。

《感染在线》：慢乙肝功能性治愈的生物学本质是什么？其本质对于发展功能性治愈手段有何启示？

黄爱龙教授：

功能性治愈的标准我们都很熟悉，核心指标是HBsAg消失。但是，这些指标是一种表象，表象背后的问题是，慢乙肝患者是如何达到功能性治愈的？这个问题就涉及功能性治愈的生物学本质。我认为，功能性治愈的生物学本质是针对HBV的特异性免疫反应重建。这是因为：

（1）无论是急性还是慢性HBV感染，自愈或功能性治愈后感染者体内病毒未被彻底清除的情况并不少见；

（2）既然“功能性治愈”状态与病毒复制可以并存，那么这种病毒复制必定处于机体免疫的有效控制之下。一旦免疫压力解除，病毒复制就可能再次激活；

（3）“临床治愈”状态下病毒复制依然存在的事实，促使我们假设“临床治愈“是靠宿主的HBV特异性免疫反应来达到和维持；

（4）这一假设的完整证明至少需要两个方面的证据。第一，如果处于”临床治愈“状态，就有针对HBV的特异性免疫力（主要是针对HBs），反之亦然；第二，如果没有针对HBV完整的特异性免疫力（主要是针对HBs），则无法处于”临床治愈“状态，反之亦然。目前的证据，的确比较支持这种假设。

如果我们承认免疫重建是功能性治愈的生物学本质，那么如何达成免疫重建就非常重要了，同时，发展功能性治愈手段也需要从这一方面充分考虑。

首先，免疫重建过程的第一个里程碑，即Anti-HBe血清转换，有可能标志着对HBeAg的免疫反应重建，意味着机体打破了对HBe的免疫耐受。达到这一里程碑相对容易，即使未经药物干预，成年慢性感染者Anti-HBe血清转换率也可以达到13.9%/年（我们基于17项研究的统计结果）。然而，对HBs的免疫耐受却难以突破。自然状态下，成人自发HBsAg阴转率仅为1%/年，反映了对HBs免疫反应重建的难度。

其次，弄清慢性感染时HBV免疫耐受的机制是什么，有助于设计打破免疫耐受的方法。但这个问题目前没有完整清晰的答案。我们之前提出，正常免疫反应涉及的环节和步骤可以作为思考慢乙肝免疫耐受问题的基本框架。也就是说，HBV慢性感染导致免疫耐受的机制，必然涉及正常免疫反应过程的一个或多个环节，主要包括抗原递呈、CD4+T细胞的激活，B细胞的激活或者CD8+T细胞的激活等。现有研究提示，HBV慢性感染时这些环节可能都存在异常。果真如此的话，要打破这种免疫耐受想必相当困难，因为需要对机体的HBV特异性免疫反应做出系统性扭转。除非能明确某种单一关键因素，否则要实现这种系统性转变恐怕要依赖多方位联合干预。

找到能逆转免疫耐受的关键因素或方法，一直是乙肝研究领域的重要目标。高载量HBsAg被认为是抑制HBV免疫的重要因素，但众多siRNA药物临床试验结果提示，单纯降低HBsAg水平并不足以实现临床治愈。在解除高载量HBsAg抑制作用的同时，加上促进免疫重建的正面刺激可能很有必要。目前看来，有希望提高临床治愈率的药物是反义寡核苷酸（ASO）。GSK836联合NA时，治疗终点HBsAg清除率为29%，随访24周为9%。836序贯PEG-IFNα治疗结束后随访24周，HBsAg清除率为16.5%，效果比单用ASO有所改善。另一种在研ASO是AHB-137，由杭州浩博医药公司开发。前期研究提示，AHB-137除了能发挥RNaseH依赖的HBV mRNA降解效应以外，还能以RNaseH非依赖的机制降低HBsAg水平。2a期临床试验初步结果显示，AHB-137(300mg)联合NA治疗24周，69%患者达到HBsAg清除（基线HBsAg<3,000IU/ml），45%的患者体内能检测到HBsAb（≥10IU/L）。ASO的良好疗效，可能与其激活机体免疫反应有关，但具体机制尚待揭示。

《感染在线》：当前对于慢乙肝患者核苷类似物停药方面存在些什么问题?

黄爱龙教授：

对于经过治疗，达到HBsAg清除，伴或不伴HBsAb出现，同时没有其他危险因素的情况，基本没有大的异议，各大指南都推荐停药；对于达不到这一标准的情况，可能还存在一些分歧。我的印象是，国内多数临床专家倾向于认为，HBsAg消失前都不停药（虽然国内2022指南对其他情况有所提及）。

EASL2025指南中，89%的专家同意：对于HBeAg阴性患者，如果HBV DNA阴性持续3-4年，HBsAg水平低，且在停药后具备密切监测条件，可以考虑停药（国内2022指南没有这一条，而是要求达到HBsAg清除）；87%的专家同意：对于HBeAg阳性患者，如果没有进展性肝病，在HBeAg/anti-HBe血清转换且HBV DNA监测不到后12个月，同时具备密切监测条件，可以考虑停药（国内2022指南对此推荐为，巩固治疗3年后尝试停药）。

尽管上述两项关于停药的建议得到EASL多数专家认同，但EASL指南将其列为“弱推荐”建议，主要考虑是，如果在广泛临床实践，而不是在特定专家群体中采用这些停药建议，可能带来较多的风险，包括严重复燃的情况。从这个角度来看，我国目前把停药指征从严把控也是有道理的。

《感染在线》：这些停药方面的问题可以怎样改进，需要进一步做哪些研究？

黄爱龙教授：

目前有分歧，或者尚未取得压倒性共识的问题，主要是对于没有达到HBsAg清除的患者，能否以及如何停药。对于这部分患者，增加HBsAg水平这一指标（<100IU/mL），有较强的证据显示(前瞻性随机对照研究)，对约1/3的患者，反而能加速其HBsAg阴转。这一效果是继续NA治疗不能达到的。

这里就有两个问题值得研究。第一，我们怎么知道，对哪1/3的患者停药，最终能加速其功能性治愈进程？第二，为什么这1/3的患者，停药反而能加速其HBsAg消失？回答好这两个问题，对于改善停药标准将有很大帮助。

我相信，这两个问题可能都跟免疫有关系。但是，我们目前临床使用的指标，以病毒学指标为主，包括HBVRNA,HBcrAg这些新的血清学指标。HBeAb和HBsAb当然是重要的免疫学指标，但是在HBsAg消失和HBsAb出现之前，那些停药后就发生HBsAg消失的患者，其体内很可能已经存在一些正在增长的积极免疫因素，如果能通过某些免疫学指标识别这些因素，就能够更好地区分那些适宜停药的患者。EASL2025也很明确地强调了对免疫学指标的迫切需求：Moreover, the development of novel biomarkers, including immune markers,is urgently needed to better predict outcomes following NA cessation. Additionally, the mechanisms underlying theincreased rates of HBsAg loss observed after stopping NA therapy need to be clarified to guide future treatment strategies.

专家简介

黄爱龙 教授

中国医学科学院咨询委员会学部委员

感染性疾病分子生物学教育部重点实验室主任

中华医学会微生物学与免疫学分会前任主任委员

国家重点学科内科学（传染病）带头人

国家科技重大专项首席科学家

教育部长江学者特岗教授

国家杰出青年基金获得者（B）

国家卫生计生突出贡献中青年专家

全国优秀科技工作者

全国抗击新冠肺炎疫情先进个人

重庆市自然科学奖一等奖

2023年中国产学研合作突出贡献奖、第六届转化医学创新奖

天津市科技进步奖一等奖-抗击新冠肺炎疫情特别奖

《Gene & Diseases》创始主编（IF9.4）

《中华肝脏病杂志》总编

研究方向：

感染性疾病发病机制和综合防控研究

胡鹏教授：AI时代肝病数据生态系统的构建与价值转化路径探索

乐率教授：铜绿假单胞菌噬菌体治疗——从基础研究到临床转化

杨志云教授：中西医结合治疗重症肝病的临床实践与机制探索

黄炜燊教授：代谢相关脂肪性肝病无创评估技术临床应用新进展

来源：《感染在线Infection Online》