心房颤动作为全球最常见的心律失常，其核心病理基础——心房纤维化一直是临床治疗的重大挑战。

近日，中国医学科学院阜外医院郑哲教授团队在国际心血管领域顶刊杂志European Heart Journal发表重磅研究成果，首次揭示了内皮细胞通过间质激活分泌TGF-β1驱动心房纤维化的分子机制，为靶向内皮细胞治疗房颤提供了全新的理论依据和临床转化前景。

研究团队通过对左心耳组织来源的单细胞转录组数据进行深入分析，首次发现内皮细胞是纤维化微环境中的主要信号发送细胞，与成纤维细胞形成了复杂而关键的相互作用网络。

随后研究人员在房颤患者的左心耳组织中发现内皮细胞的间质化分数显著升高，同时伴随TGF-β1表达量增加。细胞相互作用及拟时序分析发现在成纤维活化的过程中，内皮细胞与成纤维细胞的相互作用数量逐渐增多。此外，左心房心内膜下存在显著的纤维化，提示内皮细胞可能通过自身转化或旁分泌途径参与心房纤维化。

为了进一步验证上述两个猜想，研究团队首先构建了内皮细胞谱系示踪小鼠，通过流式分选对照组和经过主动脉缩窄手术干预后的小鼠左心耳内皮细胞。单细胞测序及体外细胞实验发现，尽管干预组的内皮细胞转录层面有间质相关基因的表达升高，但极少完全转化为肌成纤维细胞。此外研究人员利用大量人源及小鼠左心耳样本进行病理学分析，经过三维重建发现，内皮细胞极少表达肌成纤维细胞的蛋白，提示内皮间质转化不是心房心内膜下纤维化的主要来源。

研究团队进一步分离人源左心房内皮细胞及成纤维细胞，将间质激活的内皮细胞的条件培养基培养成纤维细胞，并使用TGF-β通路抑制剂干预成纤维细胞，证明了间质激活的内皮可以通过旁分泌TGF-β1的方式促进成纤维细胞的活化、增殖及胶原合成。内皮细胞TGF-β1的条件敲除小鼠进一步验证了该结论。

本研究颠覆了传统内皮间质转化相关心房纤维化的认知，首次提出内皮间质激活-TGF-β1轴作为房颤治疗的新靶点。靶向内皮细胞分泌功能（而非细胞转分化）的干预策略，可能更高效且副作用更小。

中国医学科学院阜外医院郑哲教授和刘汉凝主治医师为该论文通讯作者，博士生曾志威和王小易医师为该论文共同第一作者。该研究得到了中国医学科学院创新工程、国家自然科学基金、中央高水平医院临床科研业务费及国家心血管病中心华中分中心自主课题等基金的支持。

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