近年来，免疫治疗成为癌症治疗的重要突破口，但并不是所有患者都能从中受益。尤其是在胃癌等实体瘤中，免疫治疗的效果常常不尽如人意。这背后，有一种“捣乱分子”——免疫抑制性中性粒细胞（也被称为PMN-MDSC），正在悄悄干扰免疫系统的抗癌能力。

最近，美国研究团队在国际权威期刊《Cancer Cell》上发表了一项令人振奋的研究。他们开发出一种新型分子TFF2-MSA，可以从源头减少这些“捣乱分子”的产生，从而显著增强免疫治疗的效果，延长胃癌小鼠模型的生存期。

下面，就让我们一起揭开这个研究的科学奥秘。

癌细胞是怎么“欺骗”免疫系统的？

想象一下，癌细胞就像城堡里的敌人，它们不仅躲得很深，还会在四周派出“守卫”来阻挡我方军队——这些守卫就是免疫抑制性中性粒细胞。它们虽然是身体原本的免疫细胞，却在肿瘤环境中被“洗脑”，反过来帮助肿瘤逃避清除。

这些细胞大量存在时，会压制T细胞的活性，让免疫治疗（如PD-1抑制剂）无法发挥作用。就像有好武器但被封住了枪口，难以击中目标。

CXCR4：被肿瘤利用的“招兵令”

肿瘤之所以能召集这些“叛变”的免疫细胞，与一种名叫CXCR4的受体密切相关。CXCR4就像一把“遥控器”，受体与其配体CXCL12结合后，会不断召集这些抑制性中性粒细胞赶赴肿瘤战场。

于是科学家们想到一个主意：干脆用药物阻断CXCR4，切断“遥控信号”。但实际操作发现，直接阻断CXCR4并不总是有效，甚至可能打乱身体的正常免疫功能。

怎么办？研究团队换了一个思路：不是彻底“切断”，而是适度“调节”。

温和调控CXCR4的“平衡术”

研究人员采用了一种巧妙的策略：他们找到一种叫TFF2的天然分子，它是CXCR4的“部分激动剂”——既能结合受体，又不会激活得太强，相当于把“音量”调小而不是直接关掉。

为了增强其稳定性和疗效，他们将TFF2和一种血清蛋白融合，做成了新的治疗分子——TFF2-MSA。

这样一来，TFF2-MSA不仅可以降低CXCR4的过度信号，还避免了完全关闭CXCR4可能带来的副作用，是一种更加“温柔”的干预方式。

实验证明：效果翻倍

在胃癌小鼠模型中，单独使用PD-1抑制剂或TFF2-MSA效果都不显著，但当二者联合时，效果就像打通了任督二脉——肿瘤明显缩小，远处转移也大幅减少，生存期几乎翻倍。

更惊喜的是，TFF2-MSA还能增强免疫疗法在结肠癌和胰腺癌中的效果，显示出广泛的适应性。

研究发现，TFF2-MSA不仅在肿瘤部位减少了“坏中性粒细胞”，还在骨髓阶段就抑制了这些细胞的产生，可谓“釜底抽薪”。与此同时，CD8+T细胞和NK细胞数量也随之上升，免疫系统的“战斗力”明显增强。

那么，这种机制在真实的人体中是否也存在呢？研究团队进一步检测了胃癌患者的血样。他们发现，CXCR4高表达的免疫抑制性中性粒细胞在患者体内确实增多，而TFF2水平则明显降低。也就是说，TFF2的不足，可能正是导致免疫失衡的一个关键环节。

更重要的是，TFF2在肿瘤组织中的低表达，也与患者生存期较短有关。这为未来的临床应用提供了重要依据。

从“减法”入手增强免疫治疗

这项研究最大的亮点，是它并没有一味地“激活”免疫系统，而是通过“减法”策略，减少肿瘤的免疫干扰因素，从而让已有的免疫疗法更加顺利发挥作用。

比起“一味加油”，有时候“清理障碍”反而更关键。这种“先扫雷、再攻城”的思路，或许正是未来抗癌免疫治疗的一个重要方向。

参考文献：

Qian J, Ma C, Waterbury Q T, et al. A CXCR4 partial agonist improves immunotherapy by targeting immunosuppressive neutrophils and cancer-driven granulopoiesis[J]. Cancer Cell, 2025.