两河流经地区地形各异，上游主要是山脉和高原，中游以丘陵和草原为主，下游为冲积平原，在波斯湾入海前形成大片沼泽。在两河流域地区东部和东北部是伊朗高原和扎格罗斯山脉，西北部是陶鲁斯山脉，西部经叙利亚巴勒斯坦地区与地中海相连，南部为叙利亚沙漠和阿拉伯沙漠，东南部为波斯湾。这样的地形地势决定了两河流域地区的生产生活方式，在中上游，农业生产以畜牧业和天然农业为主；而在下游地区，农业生产主要依靠人工灌溉，园林业和渔业是重要的辅助生产部门。此外，幼发拉底河河水平缓，不利于大型船只航行，灌溉为主要功能，但小型船只可以通行，特别是古代两河流域人用芦苇和沥青制造的平底船至今仍是幼发拉底河航运的主要工具。